統合失調症に期待が再来か？

1950年代の抗精神病薬の登場は統合失調症の治療における画期的な出来事でしたが、クロルプロマジンやその後のクロザピンといった画期的な薬剤が開発されて以後は、薬物療法は期待を裏切って停滞したままであった。Lancet誌の本号に発表された、ムスカリン受容体作動薬であるKarXTの第3相試験では、統合失調症患者の急性精神病症状が有意に軽減されました。新規の抗精神病薬の良好な試験結果に対して熱狂的な関心が持たれていますが、これは統合失調症患者の治療における新しい時代の到来を告げるものになるでしょうか？

統合失調症に対する新薬が必要であることは明らかです。統合失調症は世界的にみても障害原因の上位20位に入っており、大きな疾病負担をもたらしています。初期の薬剤開発はドパミン仮説、すなわち統合失調症はドパミンの亢進が原因であるという考え方によって推し進められ、多くの抗精神病薬は最初に成功したドパミン遮断薬の単なる誘導体に終始しました。治療抵抗性（抗精神病薬を2回試しても効果がない）は珍しいことではなく、患者の3分の1が抵抗性を持っています。クロラゼピンは治療抵抗性の統合失調症患者に対する唯一の治療選択肢ですが、服用中に60％の患者に効果がなくなります。新しい抗精神病薬によって忍容性はしだいに改善されてきましたが、副作用、特にドパミンを阻害することによる錐体外路系の大きな副作用があります。また、心血管系疾患のリスク増加など長期的代謝の影響の可能性もあり、定期的な薬物モニタリングがしばしば必要となります。これらのことから、臨床医は統合失調症に対して十分な処方をせず、患者の服用遵守の悪さにつながっています。

では、なぜ治療の選択肢が多様化しなかったのでしょうか。化学的不均衡という考え方から、統合失調症は遺伝、環境、分子・細胞経路の複雑な相互作用から生じる複雑な疾患であるという考え方に変わってきていますが、病態生理や原因はまだ十分に分かっていません。統合失調症の複雑性は、改善された薬が何を標的としているか、その特定を困難にしています。画期的な新薬の上市はさらなる困難があります。前臨床研究で用いられる動物モデルは、ヒトの行動を十分に模倣していないため、実際の有効性を示すには限界があります。有望な化合物であっても、臨床試験には多額の費用がかかり、プラセボ効果や、症状スコアリングのような主観的な評価方法によって、有効性が損なわれることもあります。こうしたことから、当初のドパミン仮説によらない、新たな作用機序を持つ薬剤の研究に対する熱意や投資は確実に失われています。

KarXTが今年後半に米国FDAから認可されれば、ドパミン受容体を直接ブロックしない初めての統合失調症治療薬となります。このことに慎重かつ楽観的な期待を持ちますが、試験の限界も考慮しなければなりません。本試験は急性精神病の精神分裂病入院患者を対象としたものであり、試験結果がどの程度一般化できるかは分かっていません。さらに、追跡調査はわずか5週間であり、長期的な安全性と有効性についてもデータがありません。KarXTの新しい治療薬としての可能性を結論づけるのは時期尚早なのですが、この研究が革新的な統合失調症薬の開発に新たな関心を呼び起こすものになるという期待があります。もう一つのムスカリン作動薬であるEmraclidineは、第1b相試験で有望な結果を示しており、第2相試験の結果は今年後半に期待されています。また、ADVANCE試験で示されたように、ピマバンセリンのような以前に中止された統合失調症の抗精神病薬にも新たな関心が寄せられています。

しかし、薬剤開発を活性化させるだけでは、統合失調症患者の治療を前進させるのに十分ではありません。Lancet Commission on Global Mental Health and Sustainable Development（世界の精神保健と持続可能な開発に関するランセット委員会）において強調されているように、統合失調症患者、さらにはすべての精神疾患患者の治療成績の改善を有意義なものへと推し進めるためには、貧困、不公平、社会的烙印と差別といった社会経済的要因が精神疾患へ及ぼす悪影響を認識し、人生に沿った治療が必要である。社会的烙印は統合失調症患者にとってとりわけ重大な問題であり、助けを求める際の最も直面する困難のひとつとして頻繁に報告されています。薬物療法は非常に重要ですが、人々が薬物療法を受けることができる場合にのみ効果が発揮されるのです。ケアの大きな不平等は低・中所得国の人びとや、社会から疎外されている人々にとっては最も高い壁として立ちはだかっています。

統合失調症などの疾患に対する理解を進め、ケアを改善する必要性を認識する中で、脳の健康は2024年のランセット誌の重点分野のひとつです。神経学や精神医学などの専門分野間の連携を強化し、脳の健康を損なうすべての人々により良いケアを促進します。

原文記事：Time for renewed optimism for schizophrenia? - The Lancet