Special Report : Bad medicine
Translation in Japanese to follow.
Poverty drives the market in inferior medicines just as it drives other examples of inequality. A socially integrated approach is needed to fight the problem.
“A patient wanted to buy antibiotics for a bruise. They want antibiotics even for influenza.” Indonesian pharmacists had alarming stories when researchers interviewed them about their experiences.
But the story gets even more alarming: 2021 research shows that 70 percent of Indonesian pharmacies dispense antibiotics without a prescription. And many Indonesians who cannot afford appropriate health care buy prescription-only drugs, including antibiotics, in the informal sector for self-treatment.
In Indonesia, licensed drug stores (which are different from pharmacies) often sell antibiotics, evading inspection by the authorities. The informal and formal sectors – licensed and unlicensed sellers, grocery stores and pharmacies – are entangled. The Indonesian distribution channels for medicines are said to be the most complicated in the world.
When prescription-only drugs are distributed without a prescription in pharmacies it seems that regulations don’t work. When they are distributed by unlicensed sellers, it shows there is a market beyond the reach of laws and regulations. Both are characteristics of a world in which low-quality drugs are prevalent. The question remains whether the problem can be solved simply by tightening regulations.
Low-quality generic drugs are a major challenge for low- and middle-income countries in two ways. First, the high availability of low-quality antimalarials and antibiotics in these countries seems to relate to demand: many consumers need these drugs. Second, the BRICS (Brazil, Russia, India, China and South Africa), an emerging group of low- and middle-income countries, need to develop their pharmaceutical business as an export industry.
A technological foundation is required to meet both these needs: satisfying local demand and succeeding as an export industry. Standards are a core element of this foundation. Pharmaceutical standards of efficacy and safety are driven by the need to protect human life. In other words, it is not possible to design pharmaceutical standards solely in terms of efficiency and convenience.
But willingness to comply with standards is not the same as achieving them. Cost is the main obstacle here. All stakeholders in a society must be motivated (incentivised) to comply with the relevant standards. It is not enough simply to strengthen laws and regulations. Medicine quality depends on a social system where all stakeholders – including approval, manufacturing, distribution and marketing entities, as well as medical practitioners and patients – receive appropriate incentives and advantages.
The public dispensary system in India is a social security system that benefits many poor people, but it is not a sound system in this respect. Officials have been caught taking bribes, and the bargaining process between suppliers and the government provides strong temptation for manufacturers to cut corners on production, making low-quality medicines to eke out greater profits.
By contrast, the public health care service in Japan is a rare example of a system designed immediately after the Second World War that continues to operate extremely well. The medical service provided under the universal health insurance system is fair, reasonably inexpensive and of good quality for all. There is ample incentive for both providers and patients to use the services. For this reason, the problem of low-quality drugs in Japan is much smaller than in other countries.
Where standards are lax and incentives to comply with them are few, there is ample room for malicious criminals. Even legitimate suppliers can find it difficult to avoid the temptation to cut costs and deviate from standards and regulations. In this way the market sees a mixture of counterfeit products made by criminals and low-quality drugs made by legitimate suppliers who fall short of specifications.
The World Health Organization (WHO) International Medical Products Anti-Counterfeiting Taskforce (IMPACT), established in 2006, defined and sought to eradicate counterfeit medicines but was silent on substandard ones. This led to significant opposition from low- and middle-income countries.
Low and middle-income countries take the view that counterfeit drugs are different from substandard drugs. But the WHO’s definition did not make this distinction clear, and internationally the two types of low-quality medicine were mixed up. High-income countries such as the United States and Germany supported IMPACT and sought to protect their intellectual property rights against emerging countries. This added to the backlash from low- and middle-income countries.
Intellectual property rights are the largest barrier to converting innovative new drugs to generic drugs, and adding them to the WHO’s model list of essential medicines. Many of the medicines in the model list are generic drugs, among which substandard drugs have been prevalent in low- and middle-income countries.
When IMPACT was established, antiretrovirals to treat HIV (AIDS) were prime candidates for inclusion in the model list from a global public health point of view, but this challenged the international rules of intellectual property rights. The conflict between the two worlds – developed and developing economies – comes clearly into view here.
IMPACT failed because from the very beginning advanced economies and international organisations drove the process, leaving the interests of a range of countries behind. The WHO needed to change course.
Tackling the proliferation of low-quality medicines is not merely a matter of enhancing pharmaceutical regulation, defining counterfeit medicines, and making technical improvements. It is also a question of international politics.
Public health policy needs to look beyond the quality of medicines to the impoverishment of those who need them. Those who risk falling into poverty if they buy good-quality medicine are forced to make a choice between low-quality medicine and no medicine at all. Paradoxically, even low-quality drugs can be a saving grace for many in the informal sector. At the same time, intellectual monopoly rights are not only the rights of one company or one industry but also a source of economic growth for some countries.
Health care is a scarce economic resource, and countries around the world are working to correct the uneven distribution of this resource. But the situation is not structurally uniform in all countries, and their external considerations are even more individualised. The gap between the ideal goals of regulation and the constraints of reality needs to be recognised.
The problem of low-quality medicines has the same source as the problem of economic inequality among people. It needs to be addressed at the same fundamental level.
Professor Yasuhide Nakamura is a professor emeritus of Osaka University, President of Friends of WHO Japan, and a senior fellow professor of the National College of Nursing at the National Center for Global Health and Medicine in Japan.
He declares no conflict of interest in relation to this article.
Professor Nakamura thanks Dr Satoru Kimura for his excellent work in adapting material from their book, Poor Quality Pharmaceuticals in Global Public Health, to become this article.
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日本語訳
低品質の薬か、薬をあきらめるか、その挟間の選択
貧困は、他の不平等と同じように、品質の悪い医薬品の市場を成り立たせています。この問題に対処するためには、社会的に統合されたアプローチが必要です。
「ある患者が、打撲傷のために抗生物質を買いたいと言ってきました。また、多くの人々がインフルエンザでも抗生物質が欲しいというのです」。インドネシアの薬剤師は、彼らの経験についてインタビューした研究者に憂慮すべき話をしました。しかし、話はさらに憂慮すべきものになります。2021年の調査では、インドネシアの薬局の70％が処方箋なしで抗生物質を調剤していることが分かっています。そして、適切な医療を受けることができない多くのインドネシア人が、自己治療のためにインフォーマルセクターで抗生物質を含む処方箋なしに、処方箋医薬品を購入しているのです。
インドネシアでは、薬局とは異なる認可を受けたドラッグストアが、当局の検査を逃れて抗生物質を販売することも少なくありません。認可を受けた販売者とそうでない販売者、小規模雑貨店、薬局など、インフォーマルセクターとフォーマルセクターが絡み合っているのです。インドネシアの医薬品の流通経路は、世界で最も複雑だと言われています。処方箋が必要な医薬品が薬局で処方箋なしに流通することは、薬事規制が機能しないように思われます。また、無許可で販売されている場合は、法律や規制の及ばない市場が存在することを示しています。どちらも、低品質な医薬品が蔓延している世界の特徴なのです。しかし、規制を強化するだけで解決できる問題なのでしょうか。
低品質ジェネリック医薬品は、2つの意味で中・低所得国にとって大きな課題となっています。第一に、これらの国々で低品質の抗マラリア薬や抗生物質が多く出回っていることは、多くの消費者がこれらの医薬品を必要としているという需要と関係があるのです。第二に、BRICS（ブラジル、ロシア、インド、中国、南アフリカ）という中・低所得国の新興国が、輸出産業として医薬品ビジネスを発展させる必要があることです。自国の需要を満たし、かつ輸出産業として成功させるためには、技術的な基盤が必要です。この基盤の核となるのが規格です。医薬品の有効性と安全性の基準は、人の生命を守るために必要なものです。つまり、効率や利便性だけを考えて医薬品の規格を設計することはできないのです。
しかし、規格を遵守すること、規格に合致することは同じではありません。ここではコストが大きな障害となります。社会におけるすべてのステークホルダーが、関連する基準を遵守する動機付け（インセンティブ）を得なければなりません。単に法律や規制を強化するだけでは十分ではないのです。医薬品の品質は、承認、製造、流通、販売業者、そして医療従事者や患者など、すべてのステークホルダーが適切なインセンティブとメリットを受けられる社会システムによって決まります。
インドの公的なDispensary systemは、多くの貧しい人々に恩恵を与える社会保障制度ですが、この点では健全な制度とは言えません。役人が賄賂を受け取っていたことが発覚したり、供給者と政府との間の交渉の過程で、メーカーが製造過程で手を抜き、低品質の医薬品を作ってより大きな利益を得ようとする強い誘惑があるのです。
一方、日本の公的医療制度は、戦後すぐに作られ、現在も非常にうまく機能している稀有な例です。国民皆保険制度のもとで提供される医療サービスは、すべての人にとって公平で、妥当な費用で、質が高いものとなっています。医療提供者にも患者にも、サービスを利用する十分なインセンティブがあるのです。そのため、日本では低品質な医薬品の問題は諸外国に比べてはるかに小さくなっています。基準が緩く、それを遵守するインセンティブが少ないところでは、悪質な犯罪者が入り込む余地が十分にできるのです。正規の供給者であっても、コスト削減や規格・規制からの逸脱の誘惑を避けることは難しいのです。こうして市場には、犯罪者が作った偽造品と、正規のサプライヤーが作った規格外の低品質な医薬品が混在することになるのです。
2006年に設立された世界保健機関（WHO）の国際医薬品偽造防止タスクフォース（IMPACT）は、偽造医薬品を定義し撲滅を目指しましたが、規格外の医薬品については沈黙していました。このため、（IMPACTとWHO）は中低所得国から大きな反発を受けました。中・低所得国は、偽造医薬品は規格外医薬品とは異なるという見解を持っています。しかし、WHOの定義はこの区別を明確にしておらず、国際的にはこの2種類の低品質医薬品が混同されていたのです。アメリカやドイツなどの高所得国はIMPACTを支持し、新興国に対して知的財産権の保護を図りました。これが、低・中所得国からの反発に拍車をかけたのです。知的財産権は、革新的な新薬をジェネリック医薬品に転換し、WHOの必須医薬品モデルリストに追加するための最大の障壁です。モデルリストに掲載されている医薬品の多くはジェネリック医薬品であり、その中で規格外の医薬品が中・低所得国に蔓延しているのが現状です。
IMPACT発足当時、HIV（エイズ）治療用の抗レトロウイルス薬は、世界的な公衆衛生の観点からモデルリストへの掲載の有力候補でしたが、これは知的財産権の国際ルールに抵触するものでした。ここには、先進国と途上国という二つの世界の対立がはっきりと現れていました。IMPACTが失敗したのは、当初から先進国や国際機関がプロセスを推進し、さまざまな国（低・中所得国）の利益を置き去りにしてきたためです。WHOは軌道修正する必要に迫られました。低品質医薬品の拡散に対処することは、単に医薬品規制を強化し、偽造医薬品を定義し、技術的な改善を行うだけの問題ではありません。それは国際政治の問題でもあるのです。
公衆衛生政策は、医薬品の品質だけでなく、医薬品を必要とする人々の貧困化にも目を向ける必要があります。質の良い薬を買えば貧困に陥る危険性がある人は、低品質の薬を買うか、全く薬を買わないかの選択を迫られています。逆説的ですが、低品質の医薬品であっても、インフォーマルセクターに属する多くの人々にとっては救いとなり得るのです。同時に、知的独占権は一企業や一産業の権利であるばかりでなく、国によっては経済成長の源ともなっています。
医療は希少な経済資源であり、世界各国はこの資源の偏在を是正しようと努力しています。しかし、その状況はすべての国で一様な構造ではなく、また対外的な配慮はさらに個別的なものとなります。規制の目指す理想的な目標と現実の制約の間のギャップを認識する必要があるのです。低品質の医薬品の問題は、人々の間の経済的不平等の問題と同じ源に発しています。同じ根本的なレベルで対処する必要があるのです。
Translation in Japanese to follow.
The spike in fake vaccines and treatments for COVID-19 was a reminder of the vulnerability of our medicine supply chains. But even before the pandemic, substandard medicines – those that do not contain the right ingredients to be effective – were a problem in every region of the world. “Patients taking medication should be able to count on two things. First, the medication will contain the active ingredient in the dosage claimed on the label. Second, that the medication is free of contamination or adulteration and was stored properly before it was given to you,” says C. Michael White, distinguished professor and chair, pharmacy practice, at the University of Connecticut School of Pharmacy. “Unfortunately, consumers in both developed and developing countries can unknowingly access counterfeit products and have no confidence that either of these things have been done by the manufacturer or the seller.”
Poor manufacturing and quality-control practices as well as inadequate storage conditions lead to substandard medicines, whereas falsified medicines are produced and labelled with the intent to defraud. Both claim to be something they are not, and both can be deadly. Some countries have succeeded in reducing the number of substandard medicines, but poor-quality manufacturing, contamination and storage issues remain, leading to a loss of confidence in medicines, healthcare providers and health systems. Earlier this year Pfizer recalled its blood-pressure medicine Accuretic because substandard batches were found containing a higher-than-acceptable amount of nitrosamine, a harmful impurity that can cause cancer if taken in high enough quantities. In 2021 the US Food & Drug Administration condemned 10 million COVID-19 vaccine doses from Emergent BioSolutions over a failure to “adequately train personnel involved in manufacturing operations, quality control sampling, weigh and dispense, and engineering operations to prevent cross-contamination of bulk drug substances”.There are solutions: from regulatory vigilance and innovation, to novel ways to stamp a medication as authentic, researchers offer ways to stamp out this toxic but persistent problem.
REALITY CHECK
The World Health Organization (WHO) estimates 1 in 10 medical products in low- and middle-income countries are substandard or falsified. Antibiotics and antimalarial medications are among the most counterfeited medications in the developing world. Their lack of active ingredients results in 144,000 global deaths annually. Substandard medicines with too little of the stated active pharmaceutical ingredient encourage the rise of antimicrobial-drug-resistant infectious diseases such as malaria, HIV and tuberculosis. In 2018 the WHO said fewer than 30 percent of the world’s medicine regulatory authorities had the capacity to perform the functions required to ensure medicines, vaccines and other health products actually worked and did not harm patients.
BIG IDEAS
Quote attributable to Yasuhide Nakamura, National College of Nursing, Japan:
“Tackling the proliferation of low-quality medicines is not merely a matter of enhancing pharmaceutical regulation, defining counterfeit medicines, and making technical improvements. It is also a question of international politics.”
Quote attributable to C. Michael White, distinguished professor and chair, pharmacy practice, at the University of Connecticut School of Pharmacy:
“More funding to find and remove counterfeit medications globally is needed, as are efforts from major social media and internet companies to deny illegal sellers access to consumers.”
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Editors Note: In the story “Bad medicine” sent at: 25/07/2022 14:59.
This is a corrected repeat.
日本語訳
COVID-19の偽ワクチンと偽造医薬品の急増によって、医薬品供給網の脆弱性を思い知らされることとなりました。しかし、規格外医薬品（薬の有効成分が正しく含まれていない医薬品）は、パンデミック以前から世界のどの地域でも問題になっているのです。薬を服用する患者さんは、2つのことを信頼しなければなりません。第一に、その薬には表示に記載された用量の有効成分が含まれていること。第二に医薬品は汚染されておらず、有効成分が薄められて品質が劣化していないということ、そして医薬品は使用されるまで適切に保管されていることです。コネティカット大学薬学部のC.マイケル・ホワイト教授（薬学教室）は、このように語っています。「残念ながら、先進国、途上国を問わず、消費者は知らないうちに偽造医薬品をつかまされており、製造者や販売者が信頼できることを実施したかどうか信じる手段はありません」 製造や品質管理の不備、不十分な保管条件などが（品質が）規格外の医薬品につながるのに対し、偽造医薬品は詐取を意図して製造・表示されるものです。どちらも実在しないものを表示し、命に係わることもあります。
規格外医薬品の数を減らすことに成功している国もありますが、低品質の製造、汚染、保管の問題は依然として継続しており、医薬品、医療従事者、医療システムに対する信頼を損ねています。今年初め、ファイザーは血圧降下剤「アキュレティック」を回収しましたが、これはバッチに規格上限を超えるニトロソアミン（大量に摂取すると癌を引き起こす可能性のある有害な不純物）が含まれていることが判明したためです。
2021年、米国食品医薬品局は、「原薬相互汚染を防止するための製造作業、品質管理サンプリング、計量・分注、エンジニアリング作業に携わる人員の適切な教育訓練」を怠ったとして、Emergent BioSolutionsのCOVID-19ワクチン1000万回分について処分を行いました。
規制当局の監視・監督や技術革新によって研究者は、医薬品が真正であることを示す新しい錠剤錠剤の打刻の方法まで、有害で根強いこれらの問題を根絶する方法を提案しているのです。
現実世界のチェック
世界保健機関（WHO）は、中・低所得国の医療用医薬品の10品目に1品目が規格外品または偽造品であると推定しています。抗生物質と抗マラリア薬は、発展途上国で最も偽造される医薬品の一つです。その有効成分の不足により、世界で年間144,000人が死亡しています。
表示より有効成分が少なすぎる規格外医薬品は、マラリア、HIV、結核などの抗菌薬耐性感染症の増加を促します。2018年、WHOは、世界各国の医薬品規制当局の中で、医薬品、ワクチン、その他の保健医療に関する製品が実際に機能し、患者に害を与えないことを保証する能力があるのは30％未満に過ぎないと発表しました。
ビッグ アイデア
国立看護大学校 中村安秀教授からの引用。
低品質な医薬品の蔓延に対処することは、単に医薬品規制の強化、偽造医薬品の定義、技術的な改善という問題だけではありません。それは国際政治の課題でもあるのです。
コネティカット大学薬学部のC.マイケル・ホワイト教授からの引用。
"世界的に偽造医薬品を発見し除去するためのより多くの資金が必要であり、違法な販売業者が消費者を取り込まないようにする大手ソーシャルメディアやインターネット企業の努力も必要なのです。"
Translation in Japanese to follow.
Generic and branded medicines for infectious diseases as well as for chronic illnesses such as heart disease, diabetes and cancer have become prime candidates for poor-quality medicines. : Jack Sem, Flickr CC BY 2.0
COVID-19 has shown that regulatory processes can fail anywhere, allowing poor-quality medicines through. A new detection test could help shield consumers.
It’s the lesser-known pandemic: poor-quality medicines cause alarming rates of death and worsened illness across the globe. An estimated 10.5 percent of medicines worldwide are substandard or falsified, according to the World Health Organization (WHO). A much higher prevalence – around 40 percent – is reported for Africa. A new detection test developed by UK researchers might help weed out poor-quality medicines before they cause harm. Substandard medicines result from poor manufacturing and quality-control practices as well as inadequate storage conditions, whereas falsified medicines are produced and labelled with the intent to defraud the consumer. Both kinds of poor-quality medicine claim to be something they are not. They are often indistinguishable from the genuine products, making them difficult to spot without running detection tests on their contents. Poor regulatory controls or weak pharmaceutical governance allow these poor-quality pharmaceuticals to reach the market. And that can happen anywhere.
Studies in the UK and Canada show substandard medicines, with reported issues of contamination and stability, are a greater problem in these countries than falsified medicines. In March 2022, in the UK, pharmaceutical manufacturer Pfizer recalled its blood-pressure medicine Accuretic because substandard batches were found containing a higher-than-acceptable amount of nitrosamine. Nitrosamine is a harmful impurity that can cause cancer if it is taken in high enough quantities over a prolonged period. This recall drew some local media attention, as did Pfizer’s recall of another blood-pressure medicine distributed outside the UK just six weeks later. In this case the medicine was recalled before it reached consumers, so the tone of the media coverage was that this was a minor issue, easily addressed by the regulatory process. But if regulation fails and a poor-quality medicine is ingested, the consequences can be severe. Substandard medicines with too little of the stated active pharmaceutical ingredient encourage the rise of antimicrobial-drug-resistant infectious diseases such as malaria, HIV and tuberculosis. The small amount of active ingredient is enough for the medicines to pass standard screening tests, but the dosages are too low to be effective – which can be deadly. Substandard or falsified antimalarials cause an estimated 120,000 deaths from malaria each year in Africa alone, the WHO reports. Worldwide, substandard and falsified antimalarials are responsible for the deaths of over 150,000 children annually, according to a 2019 report by the American Journal of Tropical Medicine. Generic and branded medicines for infectious diseases as well as for chronic illnesses such as heart disease, diabetes and cancer have become prime candidates for poor-quality medicines. Antimalarials and antibiotics are among the most commonly reported substandard and falsified medical products, especially in Africa, because of the huge burden of infectious diseases across the continent.
High-demand over-the-counter medicines containing paracetamol, for mild pain relief and to reduce fever, have also been reported as substandard or falsified. In recent years, expensive biotechnology-derived drugs, including vaccines, have been prone to falsification. There is mounting evidence that the COVID-19 pandemic has accelerated the problem of counterfeit medicines. The pandemic created increased demand for illegally produced medicines as the public turned to unregulated websites to purchase reputed treatments. Meanwhile, national lockdowns disrupted supply chains and testing protocols, making it harder for poor-quality medicines to be detected. A growing volume of falsified medicines associated with the novel coronavirus – for example, chloroquine – has been on sale, especially in regions such as Africa. Illegally imported antivirals have appeared in the UK, and fake COVID vaccines have been sold in Africa, China, India, Mexico and Poland. Interpol noted an 18-per-cent rise in the amount of counterfeit antiviral medicines it seized in 2020 compared to its corresponding operation in 2018. In the UK, Brexit has exacerbated this public health problem. The Royal Pharmaceutical Society worries the UK is no longer protected by the Falsified Medicines Directive (FMD), Europe’s anti-counterfeit medicines legislation. The UK’s medicines regulatory agency has identified an alarming 15,000 counterfeit medicines in the UK supply chain since the UK left the European Union in January 2020.
To help shield consumers from substandard and falsified medicines, UK researchers are investigating simpler and faster ways of detecting them. They have developed a method of using a portable spectroscopy device to screen a pharmaceutical sample. The screening test involves direct analysis of the pharmaceutical sample or uses a small amount of powdered sample. This yields a chemical fingerprint unique to a medication, and shows the amount of the active pharmaceutical ingredient in that sample. This screening test takes a few seconds and can be performed by staff with limited training. Conventional surveillance methods are expensive, take longer to analyse a medicine, and require well-equipped laboratories and staff with expertise in the area – all major obstacles for low-resource countries. The need for and value of this research was demonstrated by the researchers’ collaborations with Kenya’s medicines regulatory body, where the analytical methods developed were applied to a real-world setting and the results were compared with conventional surveillance methods. It makes no difference to a patient whether a medicine is substandard or falsified because the impact on their health is the same. The most important thing is being able to tell whether a medicine is what it claims to be. Regulatory and technological measures are needed globally to tackle the substandard and falsified medicines pandemic. Greater public awareness of this growing healthcare issue is also needed. In the meantime, a new, simple detection test can help stop poor-quality products from reaching consumers who only seek to take their medicines in good faith.
Professor Sangeeta Tanna is Professor of Pharmaceutical Analysis at the Leicester School of Pharmacy in the Faculty of Health and Life Sciences at De Montfort University. Her research interests include the rapid identification of substandard and falsified medicines using spectroscopic and ambient ionisation mass spectrometry techniques.
Dr Rachel Armitage is a Senior Laboratory Technician at the Leicester School of Pharmacy in the Faculty of Health and Life Sciences at De Montfort University. She has a PhD focusing on the rapid detection of substandard and falsified medicines. The authors have declared no conflict of interest in relation to this article.
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日本語訳
COVID-19によって、規制の実施がどこでもうまく行かず、低品質の医薬品を流通させてしまうことが示されています。新しい検出テストがあれば、消費者を保護するのに貢献するでしょう。実は、あまり知られていないパンデミックがあります。質の悪い医薬品は、世界中で驚くほどの死亡や病気の悪化の原因となっています。世界保健機関（WHO）は、世界の医薬品の10.5パーセントが規格外品または偽造品であると推定しています。アフリカでは約40パーセントと、さらに高い割合が報告されています。英国の研究者が開発した新しい検出法は、質の悪い医薬品が害を及ぼす前に、それを取り除くのに役立つかもしれません。
規格外医薬品は、製造や品質管理の不備、不適切な保管条件から生じるもので、一方、偽造医薬品は、消費者を欺く目的で製造・表示されたものです。これらどちらの低品質医薬品であっても、実際にないものをあたかもあるものであると表示しています。これらの医薬品は、しばしば正規品と見分けがつかず、成分の分析を行わない限り区別することが困難です。規制当局の対策が不十分で、あるいは医薬品の規制力が弱いために、このような質の悪い医薬品が市場に出回ってしまうのです。それは、どこででも起こりうることなのです。
英国やカナダでの調査によると、これらの国では、汚染や安定性に問題のある規格外医薬品が、偽造医薬品よりも大きな問題であることが分かっています。2022年3月、英国では、製薬メーカーのファイザーが、規格外のバッチから許容量を超えるニトロソアミンが検出されたとして、血圧降下剤「アキュレティック」を回収しました。ニトロサミンとは、長期間にわたって多量に摂取した場合、発がん性のある有害な不純物です。このリコールは地元メディアが取り上げましたが、そのわずか6週間後、ファイザー社が英国外で流通していた別の血圧降下剤をリコールしたのと同様のケースです。この場合、薬が消費者の手に渡る前に回収されたため、規制によって簡単に対処できるささやかな問題、というのが、マスコミ報道のトーンでした。しかし、もし規制がうまくいかず、質の悪い医薬品が使用された場合、深刻な結果をもたらすこともありえました。有効成分の含有量が少なすぎる規格外医薬品は、マラリア、HIV、結核などの抗菌薬耐性感染症の増加を促進します。有効成分の量が少ないため、標準的なスクリーニングテストには合格しますが、投与量が少なすぎて効果が得られず、そのために命取りになることもあります。
WHOの報告によると、規格外または偽造の抗マラリア薬は、アフリカだけで毎年推定12万人のマラリアによる死亡を引き起こしています。American Journal of Tropical Medicineによる2019年の報告によると、世界では、規格外や偽造の抗マラリア薬のために、毎年15万人以上の子どもが死亡するとしています。感染症だけでなく、心臓病、糖尿病、がんなどの慢性疾患のためのジェネリック医薬品やブランド医薬品も、質の悪い医薬品の有力な候補になっています。特にアフリカ大陸では感染症が大きな負担となっているため、抗マラリア薬や抗生物質は、規格外品や偽造品の報告が最も多い医薬品の一つとなっています。また、軽度の鎮痛や解熱を目的としたパラセタモールを含む需要の多い一般用医薬品も規格外品や偽造品が報告されています。近年では、ワクチンを含む高価なバイオテクノロジー医薬品が偽造されやすくなっています。
COVID-19の大流行が偽造医薬品の問題を加速させたという証拠が次々と出てきています。パンデミックは、一般大衆が評判の高い治療法を購入するために、無秩序なウェブサイトを利用し、違法に製造された医薬品の需要を増大させました。一方、国家的な封鎖により供給網や検査体制が混乱し、質の悪い医薬品を発見することが難しくなりました。新型コロナウイルスに関連する偽造医薬品、例えばクロロキンが、特にアフリカなどの地域で大量に販売されるようになりました。英国では違法に輸入された抗ウイルス剤が出現し、アフリカ、中国、インド、メキシコ、ポーランドでは偽のCOVIDワクチンが販売されています。インターポール（国際刑事警察）は、2020年に押収した偽造抗ウイルス薬の量が、2018年と比較して18％増加したことを指摘しています。
英国では、Brexitによってこの公衆衛問題が悪化しました。王立薬剤師会は、英国が欧州の偽造医薬品対策法であるFMD（Falsified Medicines Directive）に守られなくなったことを懸念しています。英国の医薬品規制当局は、英国が2020年1月に欧州連合から離脱して以来、英国の供給網から実に15,000件に上る偽造医薬品を検出しました。規格外医薬品や偽造医薬品から消費者を守るために、英国の研究者たちは、よりシンプルで迅速な検出方法を研究しています。彼らは、ポータブルタイプの分光装置を使って医薬品サンプルをスクリーニングする方法を開発しました。このスクリーニング検査では、医薬品サンプルを直接分析するか、少量の粉末状のサンプルを使用します。これにより、医薬品に特有の化学的指紋が得られ、そのサンプルに含まれる有効成分の量が示されます。このスクリーニング検査は数秒しかかからず、十分な訓練しか受けていないスタッフでも実施することができます。従来のサーベイランス方法は高価で、薬の分析に時間がかかり、設備の整った研究所とその分野の専門知識を持つスタッフが必要であり、いずれも低資源国にとっては大きな障害となっています。
この研究の必要性と価値は、研究者がケニアの医薬品規制当局と協力し、開発した分析方法を実際の環境で実施し、その結果を従来の調査方法と比較することで実証されました。患者にとっては、薬が規格外品であろうが、偽造品であろうが、健康に与える影響は同じですから、何の違いもありません。最も重要なのは、その薬が本物かどうかを見分けられることです。規格外医薬品や偽造医薬品の蔓延に対処するためには、規制や技術的な対策が世界的に必要です。また、この拡大する医療問題について、一般の人々の認識を高めることも必要です。これらのことを実行するまでの間、新しい簡単な検査は、薬を信じて服用する消費者に質の悪い医薬品が行き渡るのを防ぐのに役立ちます
Translation in Japanese to follow.
When 119 random samples of chloroquine-based antimalarials from pharmacies in the Indian cities of Delhi and Chennai were screened, 7 per cent were found to be substandard. : David Davies, Flickr CC BY SA 2.0 Fraudulent and substandard antimalarials drive up case numbers, suffering and death. They are the main obstacle as India pursues malaria eradication by 2030.
India has an ambitious goal: to eradicate malaria by 2030. But first it must eradicate low-quality antimalarials. These substandard and counterfeit medicines create antimalarial resistance, increasing case numbers and causing more illness and death. Malaria killed 627,000 people globally in 2020, according to the World Health Organization (WHO). India’s ‘malaria map’ has contracted in recent years as some high-transmission areas have become low-transmission areas, but the country still bears the brunt of Southeast Asia’s malaria burden, with 82.5 percent of the region’s 5 million annual cases. Malarial parasites are developing resistance to the antimalarial agent artemisinin and mosquitoes (which carry the parasites) are developing resistance to insecticides, creating challenges for malaria control and elimination. There is no global system for collecting essential data, such as region- specific information on the clinical and parasitic response to particular antimalarials, and the migration and transmission rate of malarial parasites, which makes it difficult to identify hot spots and eradicate low-quality antimalarials.
When 119 random samples of chloroquine-based antimalarials from pharmacies in the Indian cities of Delhi and Chennai were screened, 7 per cent were found to be substandard. In India, regulatory issues such as inadequate testing facilities and lack of uniform enforcement contribute to the problem of substandard medicines. The gold-standard methods for detecting substandard medicines are high-performance liquid chromatography and mass spectrometry, but these are costly and require expertise and special maintenance. Currently, seven central-government laboratories and 29 state- or territory-government laboratories in India use the most advanced techniques for monitoring and quality control of drugs and biologicals.
The US medicines authority has devised a counterfeit-detection device equipped with LEDs that detect the reflected light from labels without destroying the blister pack containing the medicines. In India, this counterfeit-detection device could enhance awareness and quick detection of substandard antimalarials in remote areas and villages where sophisticated analytical techniques are not available. Smartphone apps could also be used as accessible anti-counterfeit tools. A shortage of expert entomologists and skilled health workers in India has led to inadequate surveillance of the mosquitoes that carry malaria parasites and incomplete case reporting. Rapid detection tests could make malaria cases easier to track. Many rapid tests use antibody-based detection and cannot differentiate between the different species of malarial parasite. Antigen-based kits provide a more sensitive and specific diagnosis. Although microscopy-based detection is the ideal, rapid immunochromatographic antigen-based detection has the advantages of easy access, fast detection, reduced pathological variations and preventive early diagnosis. There is high demand for tests that detect the protein specific to the Plasmodium falciparum parasite, which is responsible for the great majority of malaria cases in India. But a recent study suggests some rapid tests are returning false negatives, indicating a need for periodic surveillance to track cases more reliably. If pharmaceutical manufacturers that make good-quality generic (low-cost) antimalarials lose income to substandard or fraudulent competitors, they may be discouraged from making these medicines. As a result, countries with endemic malaria, such as India, may have reduced access to genuine antimalarials.
Global documentation, regulation and upgrading of guidelines for detecting substandard antimalarials, and better rapid detection tests to improve case reporting, are all essential as India strives for zero malaria by the end of the decade.
Dr Amrita Chaudhary is Scientist-II in the Division of Reproductive Biology, Maternal & Child Health, Indian Council of Medical Research, Department of Health Research, Ministry of Health and Family Welfare, Government of India in New Delhi.
Dr Taruna Arora is Scientist C in the Division of Reproductive Biology, Maternal & Child Health, Indian Council of Medical Research, Department of Health Research, Ministry of Health and Family Welfare, Government of India in New Delhi.
The authors have declared no conflict of interest in relation to this article.
Image published under Creative Commons.
偽造された抗マラリア薬や規格外の抗マラリア薬によって、患者数、病態、死亡率が増加しています。インドが2030年までにマラリア撲滅を目指す上で、これらは大きな障害となっています。インドは、2030年までにマラリアを撲滅するという野心的な目標を掲げています。しかし、その前に、低品質の抗マラリア薬を根絶しなければなりません。これらの規格外品や偽造品はマラリアに対する耐性を生み、患者数を増やし、病気や死亡をより多く引き起こしているのです。
世界保健機関（WHO）によると、マラリアは2020年に世界で627,000人の命を奪っています。インドの「マラリアマップ」によると近年、一部の高感染地域が低感染地域に変化し、縮小傾向にありますが、東南アジアの年間患者数500万人のうち82.5％を占めるインドは、依然としてマラリアの疾病負担を占めています。マラリア原虫は抗マラリア薬であるアルテミシニンに対する耐性を、マラリア原虫を媒介する蚊は殺虫剤に対する耐性を獲得しつつあり、マラリアの感染制御と撲滅の課題となっています。特定の抗マラリア薬に対する臨床反応や寄生虫反応、マラリア原虫の移動・感染率など、地域ごとに必要なデータを収集する世界規模のシステムがないため、問題地域の特定や低品質の抗マラリア薬の撲滅が困難になっています。インドのデリーとチェンナイにある薬局で、クロロキンをベースとした抗マラリア薬の119のランダムサンプルをスクリーニングしたところ、7％が規格外であることが判明しました。インドでは、検査施設の不備や統一的な取締りが行われていないといった規制の問題が、規格外医薬品の問題を助長しています。
規格外医薬品を検出するための標準的な方法は、高速液体クロマトグラフィーと質量分析法ですが、これらはコストが高く、専門知識と特別な技術が必要です。現在、インドでは7つの中央政府研究所と29の州・準州政府研究所が、医薬品とバイオ医薬品のモニタリングと品質管理のために最先端の技術を使用しています。
米国の医薬品当局では、医薬品が入ったブリスターパックを破壊することなく、ラベルの反射光を検出するLEDを搭載した偽造品検出装置を考案しています。インドでは、この偽造品検出装置により、高度な分析技術がない遠隔地や村落において、規格外の抗マラリア薬の識別力を高め、迅速に検出することができます。また、スマートフォンのアプリも身近な偽造医薬品防止ツールとして利用できるかもしれません。インドでは、専門の昆虫学者や熟練した医療従事者が不足しているため、マラリア原虫を媒介する蚊の監視が十分でなく、症例報告も不完全です。
迅速な検出検査により、マラリア症例の追跡が容易になることが期待できます。多くの迅速検査は、抗体ベースの検出を使用しており、マラリア原虫の異なる種を区別することはできません。抗原ベースのキットは、高感度で特異的な診断を可能にします。顕微鏡による検出が理想的ですが、イムノクロマト法による抗原ベースの迅速検査は、操作が容易で、検出が速く、病理学的変異が少なく、予防的早期診断が可能という長所があります。インドでは、マラリア症例の大部分を占めるマラリア原虫に特異的なタンパク質を検出する検査に対する需要が高いです。しかし、最近の研究では、一部の迅速検査が偽陰性を示すことが示めされており、より信頼性の高い症例追跡のための定期的な監視が必要になっています。良質のジェネリック（低価格）抗マラリア薬を製造する製薬メーカーが、規格外品や不正な競合品によって収入を失えば、これらの医薬品の製造が敬遠される可能性があります。その結果、インドなどマラリアが蔓延している国で、真正の抗マラリア薬の普及が妨げられる可能性があります。インドが10年後までにマラリアゼロを目指すためには、規格外の抗マラリア薬を検出するための世界規模のデータベース化、規制、ガイドラインの改良、症例報告を向上させるための迅速検出テストの改善などすべてが必となります。
Translation in Japanese to follow.
In search for a cheaper and more convenient solution, Malaysian men are risking their health. : ‘Rows and rows of pills’ by Martin Lopatka available at https://bit.ly/3znAUDg Creative Commons BY-SA 2.0
The rampant trade in fake sexual stimulants is a reminder of how easy it is for substandard medicines to take hold and the need for greater public awareness.
Challenges in substandard drugs affect all regions of the world to varying degrees, but in Asia, it’s thought to be worse with an estimated 1 in 10 medical products in both low and middle-income countries reported being substandard. In Malaysia, sexual stimulants make up the majority of substandard medicines, with more than 1,000 products found on the market. Men are more likely to use substandard sexual stimulants which is not surprising considering Malaysian men were, according to the country’s own health minister, the world’s highest per capita user of Viagra (sildenafil). This was when the drug was first introduced two decades ago. Though the prevalence of male sexual dysfunction in Malaysia is rather high (26.8-69 percent), it is still lower than that reported in Singapore (51.3-73.0 percent) or Hong Kong (63.6 percent). Malaysia’s single biggest drug bust in 2007, worth MYR14 million (US$3.14m), was of ‘Miagra’, a fake Viagra® destined for both Malaysian and Thai markets. Fakery on this scale isn’t being deterred by the legal system — the punishment for such an offence is a fine of just MYR50,000 (around US$11,000) or three years’ jail (or both). Stronger penalties may help stem the problem.
Alarmingly, sildenafil was also put into coffee sachets that were distributed nationwide. The coffee mixture was given to ‘perk-up drinkers beyond the usual stimulation provided by caffeine but later confiscated by the Malaysian Ministry of Health. It’s a lesson in the riskiness of Malaysians looking for quick medical fixes. Many prefer to purchase cheap medicines without taking into consideration their effectiveness or side effects. A culture of self-diagnosis, as well as self-prescribing, further perpetuates the problem.
Patient education is critical. One study looking at patient awareness of medicine in Malaysia found as many as 25 percent of respondents did not understand the information written on the drug packaging, while an even higher percentage (29 percent) did not read the recommended storage conditions. The latter is dangerous considering higher temperatures in tropical countries in Asia may contribute to the degradation of not just substandard drugs but all drugs. Data from Thailand suggests incorrect storage and handling has contributed to five percent of substandard drugs. Patient education should focus on the need to distinguish between good and poor medicinal sources, supporting informed decision-making on trustworthy self-medication as well as building confidence in health care professionals. And yet the number of educational and promotional activities conducted by the Ministry of Health remains low, although it is showing a positive trajectory.
Educational activities have been expanded to schools and institutes of higher learning. More pharmacists should be empowered to play a bigger role in patient education. Improved surveillance by regulatory agencies like the Ministry of Health is required to ensure all products sold in the market are registered, keeping in mind that registration numbers can be falsified, be used for other substandard products or be printed on counterfeit medicines. One strategy is to incorporate a Meditag hologram on all pharmaceutical products delivering safety features that can easily be monitored. Another important strategy is to step up border control for imports or for the Customs Department and the Trade and Industry Ministry to come down hard on the smuggling of counterfeit medicines from neighbouring countries. Rampant advertising and sales propagated on social media are areas enforcement agencies should regularly and randomly monitor for suspicious marketing activities. While spelling mistakes in such advertisements can give away counterfeit medicines, recognising substandard medicines is more challenging. Normally, the likelihood of substandard medicine is higher when there is a failed therapeutic response or in the presence of uncommon adverse events.
The public can play their role by reporting medicines advertised on suspicious websites, especially those that do not display any landline contact numbers or physical addresses. As more around the globe gain Internet connectivity, the risk of supply and distribution of substandard medicines also grows. Import bans on medicines produced by certain manufacturers suspected of the production of substandard medicines like Ranbaxy should be imposed. Building public awareness of the problem would also help. The World Health Organization had as of November 2017 released 20 alerts on global medical products as well as regional warnings with technical support in place for more than 100 cases of substandard medicines. Stamping out or at the very least minimising the impact of substandard medicines is a global challenge requiring global cooperation.
Professor Gan Siew Hua is head of Monash University Malaysia’s School of Pharmacy. She declares no conflict of interest with the above article. Originally published under Creative Commons by 360info™.
Editors Note: In the story “Bad medicine” sent at: 25/07/2022 09:31. This is a corrected repeat.
日本語訳
偽造された性的興奮剤のビジネスが横行していることは、規格外医薬品がいかに簡単に手に入るかと言うこと、また公衆の意識を大いに高める必要性を再認識させるものです。規格外医薬品の問題は、程度の差こそあれ、世界のすべての地域に広がっていますが、アジアでは、低・中所得国ともに、医薬品10品目のうち1品目が規格外であると報告されており、より深刻であると考えられています。
マレーシアでは、規格外医薬品の大半を性的興奮剤が占めており、1,000品目以上が市場に出回っていることが確認されています。マレーシアの男性は、規格外の性的興奮剤を使用する傾向がありますが、マレーシア保健相の言によれば、バイアグラ（シルデナフィル）の一人当たりの使用量が世界一であったことを考えると、これは驚くべきことではありません。これは、20年前にこの薬が最初に導入されたときのことです。マレーシアにおける男性の性的機能不全はかなり高い（26.8〜69％）ものの、シンガポール（51.3〜73.0％）や香港（63.6％）の報告よりまだ低い水準でした。2007年にマレーシアで起きた最大の偽造医薬品事件は、1,400万リンギ（314万米ドル）相当の「ミアグラ」であり、これはマレーシアとタイの両市場向けの偽バイアグラ®でした。これほどの規模の偽造が法制度によって抑止されていません。このような犯罪の罰は、わずかMYR50,000（約11,000米ドル）の罰金または3年の懲役（またはその両方）です。より強い罰則があれば、この問題を食い止めることができるかもしれません。また、驚くべきことに、シルデナフィルはコーヒーの小袋に入れられ、全国に配布されました。このコーヒーミックスは、カフェインによる刺激以上に「興奮させる」ことを目的としましたが、後にマレーシアの保健省に没収されました。 これは、マレーシアの人々が手っ取り早く医療手段による解決を求めることの危険性を教えてくれるものです。 多くの人は、効果や副作用を考慮することなく、好んで安価な医薬品を購入します。自己診断や自己流の処方の文化が、この問題をさらに根強いものとしているのです。
患者教育が重要です。マレーシアの患者の薬に対する意識を調べたある調査によると、回答者の25％が薬の包装に書かれている情報を理解しておらず、さらに高い割合（29％）の人びとが守るべき保管条件を読んでいないことがわかりました。後者は、アジアの熱帯地方の高温が、規格外医薬品だけでなくすべての医薬品の劣化を助長する可能性があることを考えると、危険なことです。タイのデータによると、医薬品の5％が不適切な保管や取り扱いによって規格逸脱を引き起こしていることが示唆されています。患者教育では、信頼できるかどうかを見分ける必要性、信頼度の高い自己治療のためのインフォームド・ディシジョン、医療従事者への信頼感を高めることに重点を置く必要があります。また、保健省が実施する教育・宣伝活動の数は、前進しつつありますがまだ少ないのが現状です。教育活動は、学校や高等教育機関にも拡大されています。より多くの薬剤師に権限を与え、患者教育でより大きな役割を果たすようにすべきです。
登録番号が偽造されたり、他の規格外製品に使用されたり、偽造医薬品に印刷されたりすることを念頭に、市場で販売されるすべての製品が登録されていることを確認するために、保健省などの規制機関による監視を強化する必要があります。一つの戦略として、すべての医薬品にメディタグホログラムを搭載し、容易に監視できる安全機能を提供することが挙げられます。もう一つの重要な戦略は、輸入品の国境管理を強化し、税関と貿易産業省が近隣諸国からの偽造医薬品の密輸を厳しく取り締まることです。 ソーシャルメディア上の盛んな広告や販売も、疑わしいマーケティング活動が行われていないか、行政機関が定期的かつ無作為に監視すべき分野です。このような広告にあるスペルミスで偽造医薬品を見破ることはできますが、規格外医薬品を見分けることはより困難です。通常、標準外医薬品の可能性が高いのは、治療効果が見られない場合、あるいは稀な有害事象が発生した場合です。一般の人々は、怪しいウェブサイトで宣伝されている医薬品、特に固定電話の連絡先や住所が表示されていない医薬品を報告することで、その役割を果たすことができます。
世界中の人々がインターネットに接続できるようになるにつれて、規格外の医薬品が供給・流通されるリスクも高まっています。ランバクシーのように規格外医薬品の製造が疑われる特定のメーカーの医薬品は輸入禁止にすべきです。また、この問題に対する一般の人々の意識を高めることも有効でしょう。世界保健機関は2017年11月時点で、世界の医薬品に関する20の警告を発表するとともに、100件以上の規格外医薬品の事例に対して技術支援を実施した地域向けの警告を発表しています。規格外医薬品の根絶、あるいは少なくともその悪影響を最小限に抑えることは、世界的な協力が必要な課題なのです。
Translation in Japanese to follow.
The best form of inspection is an unannounced one, but the pandemic changed the game for regulators. They’ll need to work together to protect consumers. Manipulating data, destroying documents, altering staff training records, retesting samples and only recording those that pass – drug companies have been caught doing all these things. The only thing stopping them: the element of surprise in the hands of strong regulators. The regulators may still be vigilant, but the pandemic put the brakes on unannounced inspections. Restoring them could save lives. When prescription drug manufacturing largely migrated to China and India in the 1990s and early 2020s, major regulatory agencies were unprepared for the shift. Instead of inspections, they mostly relied on the manufacturers’ honour system. Even though 54 percent of finished products and 74 percent of active ingredients were manufactured outside the United States in 2010, the US Food and Drug Administration (FDA) conducted only 440 inspections of offshore factories, compared with 1148 inspections of US factories. Unannounced inspections continued in the US, but overseas manufacturers were given notice, allowing them time to clean house or alter documents. Regulators worried about international relations and logistical issues such as lining up translators. The results were less than ideal.
It took a whistleblower to alert the FDA that Ranbaxy Laboratories, one of the largest generic-medicine manufacturers in the world, was allegedly falsifying drug quality data and manufacturing drugs it knew had impurities and would not maintain their expected shelf life. In 2013, with 1600 documented issues, Ranbaxy pled guilty and paid a US$500-million penalty to the US government to resolve false-claims allegations, good-manufacturing-practice violations and making false statements to the FDA. This was nearly a decade after the World Health Organization withdrew three Ranbaxy antiretrovirals due to the appearance of fraudulent data in 2004.The FDA stepped up its oversight in 2007, and by 2019 annual foreign manufacturing inspections were up to 966, shrinking the number of plants never inspected to 16 percent. But drug manufacturing quality issues persist.
Millions of pills or vials of injectable medication have been recalled because of impurities or contaminants, or issues with product dissolution. Cancer-causing nitrosamines have been found in some commonly used blood pressure (valsartan, losartan, irbesartan), blood-sugar reducer (metformin), acid reducer (ranitidine, nizatidine), smoking cessation (varenicline) and muscle spasm (orphenadrine citrate) products in the US. They get into the products when manufacturers use contaminated solvents and catalysts (agents that drive the chemical reactions needed to produce active ingredients). European and FDA rules call for manufacturers of active ingredients to test for nitrosamines and for manufacturers using these active ingredients to create final products to test them as well. But there can still be a disconnect between the rules and how well the facilities follow them.
One of the major producers of the nitrosamine-contaminated active ingredients valsartan and losartan was Zhejiang Huahai Pharmaceuticals, a company with a history of quality issues. When the FDA inspected the company in 2017, it found the manufacturer had not disclosed that drug batches had failed to meet US quality standards and instead erroneously recorded passing grades. The pandemic all but shut down inspections of foreign manufacturers, with only three FDA overseas inspections from March 2020 to the end of the year. Both the European Medicines Agency (EMA) and the FDA have piloted remote inspections to continue providing oversight. In April 2022 the FDA was set to restart more routine foreign inspections, but both the EMA and FDA are looking to retain aspects of their remote inspection process.The EMA is clear that these remote inspections are not a sufficient substitute for in-person inspections. For the past several years the major regulatory agencies have been collaborating, so that if one inspects a facility, the results are shared and redundancy is reduced.
Meanwhile, FDA laboratory analysis on active ingredients and finished products has occurred at a low level from 2013 and continues to this day (but with no disclosure of findings since 2017). In 2013, just 55 products were analysed for cause (customer or health-professional complaints or adverse events) and 12 were randomly assessed. In 2015 and 2017, the number of products analysed for cause fell to 15 and eight, respectively, while the number randomly sampled increased to 40 and 55. Much progress has been made from the 1990s to the present in terms of the number of inspections of manufacturing plants in India and China, remote inspections, regulatory cooperation across countries, and the initiation of limited laboratory testing of the products themselves. Many facilities had to be taken offline and revamped to meet quality standards and other companies voluntarily took their facilities offline to pre-emptively revamp them. But the COVID-19 pandemic has set regulators back in terms of in-person inspections, they need more unannounced inspections, and they need more inspectors who can speak the local language so they are not beholden to the companies to provide them. Greater use of laboratory verification of product quality would also boost the incentive for manufacturers to adhere to quality standards.
Dr C. Michael White is Distinguished Professor and Chair of Pharmacy Practice at the University of Connecticut. He has written more than 470 published research articles assessing the safety and effectiveness of prescription and over-the-counter drugs, substances of abuse, and dietary supplements, including articles in JAMA, Annals of Internal Medicine and The Lancet.
Originally published under Creative Commons by 360info™.
日本語訳
査察は抜き打ちに行うのが一番ですが、パンデミックによって規制当局も様変わりしました。消費者を守るために、規制当局は協力し合う必要が出てくるでしょう。データの操作、文書破棄、スタッフのトレーニング記録の改ざん、サンプルの再検査と合格したサンプルについてのみの記録、複数の-製薬会社はこれら全部のことを行って摘発されています。彼らを阻む唯一のものは、強力な規制当局の持つ不意打ち査察です。規制当局はまだ慎重になっていますが、パンデミックによって抜き打ち査察にブレーキがかかりました。それを元に戻せば、人命が救えるでしょう。
1990年代から2020年代初頭にかけて、処方箋薬の製造が中国やインドに大きく移行したとき、大部分の規制当局はこの移行に備えていませんでした。規制当局は、検査の代わりに、製造業者の自主管理システムに頼ることがほとんどでした。2010年には最終製品の54％、有効成分の74％が米国外で製造されていたにもかかわらず、米国食品医薬品局（FDA）は米国内の工場に対する1148件の検査に対し、海外の工場に対してはわずか440件の検査しか行っていませんでした。米国では抜き打ち検査が続けられましたが、海外メーカーには通知がなされ、社内を整理したり書類を改ざんしたりする時間が与えられたのです。規制当局は、国際関係や通訳の手配など、監視業務を支援する業務を懸念していたのです。しかし、その結果は理想とは程遠いものとなりました。
世界最大のジェネリック医薬品メーカーの1つであるランバクシー・ラボラトリーズが、医薬品の品質データを改ざんし、不純物を含み、設定された有効期間を維持できない医薬品を製造していたことをFDAに警告する内部通報者が必要だったのです。2013年、1600件の問題が記録されたランバクシーは、虚偽請求疑惑、GMP違反、FDAへの虚偽陳述などを解決するため、米国政府に5億米ドルの罰金を支払い、罪を認めました。これは、2004年に不正データが暴露して、ランバクシーの抗レトロウイルス薬3剤を世界保健機関が回収してから約10年後のことです。FDAは2007年に監視を強化し、2019年までに年間の外国製造業検査は966件に増え、検査されない工場の数は16%に減少しました。しかし、医薬品製造の品質問題は根強く残っています。
不純物や汚染物質、製品の溶解性に問題があるとして、数百万錠の錠剤や注射薬のバイアルが回収されています。米国で一般的に使用されている血圧降下剤（バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン）、血糖降下剤（メトホルミン）、酸味料（ラニチジン、ニザチジン）、禁煙剤（バレニクリン）、筋痙攣剤（オルフェナードリンク）などに発ガン性ニトロサミンが検出されたことがあります。製造業者が汚染された溶剤や触媒（有効成分の製造に必要な化学反応を促進する薬剤）を使用した場合に、製品に混入するのです。欧州とFDAの規則では、有効成分のメーカーにニトロソアミンの検査を義務付け、その有効成分を使用して最終製品を製造するメーカーにも検査を義務付けています。しかし、規則と製造現場がそれにどれだけ従っているかとの間には、まだ乖離があることがあります。ニトロソアミンに汚染された有効成分バルサルタンとロサルタンを製造していた大手メーカーのひとつに、浙江華海製薬という品質問題を抱えた会社がありました。2017年にFDAが同社を査察した際、このメーカーが、薬剤バッチが米国の品質基準を満たさないことを公表せず、代わりに誤って合格点を記録していたことが判明しました。
パンデミックによって海外メーカーへの査察はほぼ停止し、2020年3月から年末までにFDAが行った海外査察はわずか3件でした。欧州医薬品庁（EMA）とFDAはともに遠隔検査を試験的に実施し、監視を続けています。2022年4月、FDAは通常の海外査察を再開する予定でしたが、EMAとFDAはともに遠隔査察を維持しようとしています。EMAは、これらの遠隔査察が対面査察の十分な代替手段にならないことをはっきりと理解しています。過去数年間、主な規制当局が協力し、ある工場を検査した場合、その結果を共有し、冗長性を減らすようにしてきました。 一方、有効成分や完成品に関するFDAの実験室分析は2013年から低レベルで行われ、現在も続いています（ただし、2017年以降は記録の開示はない）。2013年、顧客や医療従事者からの報告や有害事象の原因分析が行われたのはわずか55製品、無作為に評価されたのは12製品でした。2015年と2017年には、原因を分析した製品数はそれぞれ15と8に減少し、無作為にサンプリングした数は40と55に増加しました。インドと中国の製造工場への査察回数、遠隔査察、国を超えた規制協力、製品自体の限定的なラボ試験の開始など、1990年代から現在に至るまで多くの進展がありました。多くの工場では品質基準を満たすために操業を止めて改修しなければならず、またある企業は自主的に生産を停止し、先手を打って改修しました。しかし、COVID-19の大流行によって、規制当局の対面検査は後退しました。抜き打ち検査を増やすために、企業に所属せず、現地語を話せる多くの検査官が必要です。検査室による品質証明を大幅に充実させれば、メーカーが品質基準を遵守するインセンティブも高まるでしょう。