鎌状赤血球症: 遺伝子治療の有望性

12月8日、ゲノム編集による初めての治療法として、米国食品医薬品局（FDA）が、待ち望まれていた鎌状赤血球症に対する2つの遺伝子治療を承認した、というニュースが発表されました。これらの治療法-exagamglogene autotemcel（exa-cel）とlovotibeglogene autotemcel（lovo-cel）は、血管閉塞性事象の既往歴を持つ12歳以上の患者への使用が承認されました。遺伝子治療は、鎌状赤血球症の患者にとって大きな変化をもたらすことができます。鎌状赤血球症はもっぱら黒人が罹患することから、軽んじられ差別され続けてきました。CRISPRの最初の発見から10年余り、遺伝子治療の成功は科学と医学の勝利でもあります。しかし、鎌状赤血球症の治療がすべての患者にとって現実のものとなるには、大きな障壁を乗り越える必要があります。

 世界中で770万人が罹患していると推定される鎌状赤血球症は、激しい痛み、臓器障害、QOLの低下、一般人口と比較して平均余命の短縮を引き起こす慢性的で衰弱性の疾患です。治療法として唯一確立しているのは、適合したドナーからの幹細胞移植ですが、罹患率は高く、ドナーが少ないため、同種移植の可能性は限られています。新たに承認された治療法は、患者自身の造血幹細胞を採取し、遺伝子組み換えを行い、再注入するというものです。lovo-celがレンチウイルスベクターを用いて改変されたβグロビン遺伝子を細胞に導入する従来の方法で機能するのに対し、exa-celはCRISPR技術を利用してBCL11A遺伝子を不活性化し、正常な胎児ヘモグロビンの産生を再開させ、鎌状ヘモグロビンの重合を抑制するものです。

 どちらの治療法も臨床試験で非常に有効であり、治療を受けた患者の90％以上で少なくとも12ヵ月間は血管閉塞性クリーゼが完全に消失しました。しかし、遺伝子治療は既存の障害を回復させることはできないため、長期的なデータ（慢性腎臓病を予防できるか、腎移植の必要性をなくすことができるかなど）が得られるまでは、これらの治療法を治癒的なものと考えるのは時期尚早です。exa-celの臨床試験ではオフターゲットゲノム編集は観察されませんでしたが、患者によっては遺伝的変異によりオフターゲット編集の可能性は否定できません。以前のバージョンのlivo-celで治療された2人の患者が急性骨髄性白血病を発症したため、FDAの添付文書には、livo-celを服用している患者は6ヵ月ごとに悪性腫瘍の証拠がないかどうかを注意深く観察しなければならないというブラックボックス警告が掲載されています。

 FDAの承認は、11月16日に英国でエクサセルが世界で初めて承認されたことに続くものです。エクサセルをNHSで使用できるかどうかについては、2024年3月にNational Institute for Health and Care Excellenceが決定を下すことになっています。米国では、エキサセルの価格は220万ドル、lovo-celは310万ドルです。ブスルファンによる骨髄破壊療法、長期入院、心理的サポートの利用など、その他の関連費用を考慮すると、全体的な治療費はかなり大きくなるでしょう。しかし、遺伝子治療の高額な初期費用は、血管閉塞性クリーゼを再発した患者の生涯管理費用と比較検討するべきです。2021年のデータによると、米国では推定10万人の鎌状赤血球患者 の大多数が公的医療保険でカバーされています。保険金支払いの適格性は血管閉塞性事象の数と重症度を考慮したものとなるでしょう。不妊症は骨髄破壊の状態で起こりうるものですが、米国のほとんどの州では公的保険は妊孕性温存を対象としていません。民間の医療保険会社がこのような高額な治療費を支払うかどうかは分かりません。

 遺伝子治療には幹細胞移植を行うためのインフラと専門知識が必要であるため、鎌状赤血球症の患者の多くが住むサハラ以南のアフリカやインドでは、現在のところ手が届くものではありません。多くの国々では、血管閉塞性事象の発生率を低下させるヒドロキシ尿素の利用さえままならないのです。このような状況では、最近のLancet Haematology Commissionで強調されたように、早期診断のための新生児スクリーニング、ペニシリン予防とワクチン接種、教育、ヒドロキシ尿素の利用可の拡大など、現実的な目標に焦点を当て続けることが重要です。CRISPR技術の進歩の速さは科学界でも比類がなく、遺伝子治療は重篤で単発性障害を持つ人々の生活を一変させる計り知れない可能性を秘めています。このような医学的に画期的な進歩はまた、独特の社会的・倫理的ジレンマをもたらすのです。今問われているのは、公平性と機会均等の問題であり、これらの革新的な治療法を必要とするすべての人が恩恵を受けることができるようにすることにあります。

原文記事：The promise of genetic therapies in sickle cell disease - The Lancet